5月29日，由安进（Amgen）开发的KRAS G12C抑制剂LumakRAS（sotorasib）获得美国FDA批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者既往至少接受过一种全身治疗。值得注意的是，基于临床试验总体反应率 （ORR）和反应持续时间（DoR）的加速批准，Lumakras成为全球首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌药物。
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众所周知，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其造成的死亡人数超过结肠癌、乳腺癌和前列腺癌三大癌症的总和。据统计，全球每年约有220万患者新诊断为肺癌，其中NSCLC 约占84%。尽管目前NSCLC患者的总体生存率正在提高，但晚期患者生存数据仍然较差，转移性患者的5年生存率仅为7%。
被誉为“钻石突变”的KRAS G12C是NSCLC中最常见的KRAS突变，在非鳞状NSCLC患者中，该突变携带比例大约为13%。对一线治疗未能奏效或已停药的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者而言，现阶段的治疗选择相当有限，未满足的医疗需求仍然较高。即使这部分患者接受现有疗法的二线治疗，整体治疗结果也并不理想，中位无进展生存期约为4个月。
作为全球首个进入临床研究的KRAS G12C抑制剂，Lumakras一直备受业内关注。针对这一重磅产品，安进为其量身定做了CodeBreaK临床开发项目，旨在治疗患有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，并解决这些癌症长期未得到满足的医疗需求。据安进透露，CodeBreaK研究项目自成立以来已招募了涵盖13种肿瘤类型的800多名患者。
此次美国FDA对Lumakras的批准，则是基于CodeBreaK 100中一部分患者的积极结果，这是目前针对KRAS G12C突变患者进行的最大规模的临床试验。该研究在124名既往接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性的NSCLC患者中展开，结果显示，患者每天接受一次口服960 mg剂量的Lumakras有着良好的疗效和耐受性，其中ORR（肿瘤减少 30%以上的患者比例）为36%（95% CI：28-45），而达到疾病控制的患者（达到完全缓解、部分缓解和病情稳定超过三个月的患者的百分比）为81%（95% CI：73 -87），中位DoR为10个月。
诚然，随着Lumakras针对KRAS G12C突变阳性NSCLC适应症的加速获批，安进将正式跻身NSCLC细分领域的市场争夺战中，并不断增强其话语权。值得一提的是，安进另外一项在KRAS G12C突变的NSCLC患者中比较Lumakras与多西他赛疗效的全球Ⅲ期随机活性对照研究（CodeBreaK 200）也已完成注册。而在肺癌领域之外，安进同样正秣马厉兵。据悉，Lumakras治疗结直肠癌（CRC）的Ⅱ期临床试验已全部入组，预计今年晚些时候将获得一线结果。
作为RAS家族基因三大类型之一，KRAS是其中最常见的致癌基因，占RAS突变的85％，被业内认为是史上最为难治的靶点。由于是一组有助于调节细胞生长和分裂的基因的突变类型，KRAS也被称作为肿瘤跳动的“心脏”，长期以来被学术界认为对药物治疗具有抗性。不过随着近年来临床研究的不断突破，该“不可成药”靶点的临床应用困境正被加速攻破。
除了安进的Lumakras外，据不完全统计，目前处于研发阶段的KRAS-G12C抑制剂包括Mirati Therapeutics公司的Adagrasib（MRTX-849）、礼来的LY3537982、益方生物的D-1553、诺华的JDQ443，基因泰克的RG6330、强生的ARS-3248、贝达药业的BPI-421286、勤浩医药的GH35，以及勃林格殷格翰的泛KRAS抑制剂BI1701963等药物，都处于临床前、临床研究的不同关键阶段。
Adagrasib是一款可以和KRAS G12C突变位点不可逆共价结合的药物，Mirati Therapeutics公司在去年10月公布的临床试验结果显示，在治疗接受过化疗和一种PD-1/L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者时，adagrasib作为单药疗法能够达到45%的确认客观缓解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR），该公司计划在今年下半年向美国FDA递交adagrasib的新药申请（NDA）。
而勃林格殷格翰的BI1701963是一种新型口服小分子药物，其可以通过与SOS1的催化区域结合，阻止它与失活状态KRAS的相互作用并同时阻断SOS1驱动的反馈。因减少了KRAS激活状态的形成，从而抑制MAPK信号通路在KRAS依赖性癌症中的作用。BI1701963通过选择性抑制SOS1，因此可以不考虑KRAS突变类型，阻断多种KRAS突变体的活性，实现泛KRAS抑制。去年9月，勃林格殷格翰与Mirati Therapeutics达成临床合作，评估BI1701963与Adagrasib联用，治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤患者疗效，强强联手的结果值得期待。
在今年4月召开的AACR2021年会上，礼来公布了其研发的新一代KRAS G12C抑制剂LY3537982的临床前活性数据。作为共价KRAS-G12C抑制剂，LY3537982在KRAS G12C突变的H23、H358肺癌细胞系中展现了较高的靶标抑制活性，抑制活性（IC50）分别为1.04 nM和1.16 nM。在KRAS G12C突变H358细胞中，对比Lumakras和Adagrasib，LY3537982的IC50至少提高了10倍以上。此外，LY3537982也表现出大于90%的靶标占有率，不过最终能否促进临床活性提升，仍有待确认。
在业内看来，KRAS抑制剂确实可能会让部分患者受益，药企显然不应该放弃KRAS等这些高价值“不可成药”的抗癌潜力靶点。与此同时，由于KRAS抑制剂与通路上下游药物、其它机理药物联用还可能产生叠加放大效应，药企攻克这一“碉堡”，对取得整体市场大有裨益。